Takashi Natsume memiliki rahasia aneh dan menakutkan yang melibatkan youkai, atau roh tak kasat mata. Natsume menemukan bahwa neneknya yang telah meninggal, Reiko, telah mewarisinya Yuujinchou, sebuah buku catatan yang berisi nama-nama roh yang dia bawa di bawah kendalinya.
Karena menjadi milik Natsume, buku catatan itu mengundang para makhluk-makhluk gaib itu menghantuinya agar bisa mendapat kebebasan mereka. Satu-satunya pendampingnya adalah Madara yang memproklamirkan diri sebagai pengawalnya. Madara adalah roh kucing misterius, yang kemudian menamakan dirinya sebagai Nyanko-sensei.
